GMP檢查工作指引--藥品生產環節

一、總  則
（一）主要法律依據
1．《中華人民共和國藥品管理法》
2．《中華人民共和國藥品管理法實施條例》
3．《關于加強食品等產品安全監督管理的特別規定》
4．《藥品生產監督管理辦法》
5．《藥品生產質量管理規范》（2010年修訂）
6．《藥用輔料生產質量管理規范》
7．《醫療機構制劑配制質量管理規范》
8．《醫療機構制劑配制監督管理辦法(試行)》
9．《加強藥用輔料監督管理的有關規定》
10．《河北省藥品生產日常監督管理辦法（試行）》
11．其它有關法律、法規、規章和規范性文件。
（二）檢查的分類
藥品生產隨機檢查分為常規檢查和有因檢查。
常規檢查包括日常現場檢查、跟蹤檢查、專項檢查。
跟蹤檢查，是指有計劃地對藥品生產企業GMP認證后進行的檢查或對企業缺陷整改后的檢查。
專項檢查，是指有計劃地按劑型、藥品類別或品種等對相關藥品生產企業進行的檢查。
有因檢查，是對舉報投訴、藥品質量抽查不合格、嚴重藥品質量事故等情況有針對性的實施檢查。
跟蹤檢查、專項檢查應預先制定檢查方案，明確檢查企業、檢查人員、檢查時間和檢查內容，并預先告知被檢查企業。有因檢查可采用飛行檢查方式，飛行檢查預先不告知被檢查企業。
隨機檢查可根據風險情況進行檢查或重點環節、重點品種、重點內容檢查。
本《工作指引》內容含括醫療機構制劑和藥品反應報告的隨機檢查。
（三）檢查職責和人員要求
1、日常監督現場檢查實行檢查組長負責制。檢查組長對具體檢查工作負總責，檢查員對所承擔的檢查項目和檢查內容負責。
2、檢查人員應符合以下要求：
（1）檢查人員應遵紀守法、廉潔正派、堅持原則、實事求是；應熟悉掌握國家有關藥品監督管理的法律、法規和有關要求。
（2）了解所檢查產品的有關技術知識，熟悉相關質量標準。
（3）具有較強的溝通能力和理解能力，在檢查中能夠正確表述檢查要求，能夠正確理解對方所表達的意見。
（4）具有較強的分析能力和判斷能力，對檢查中出現的問題能夠客觀分析，并作出正確判斷。檢查人員應對檢查過程中所涉及的被檢查企業技術資料和商業秘密保密。
檢查組長作為現場檢查工作責任人，除應具備檢查員的基本條件外，還應具有較強的組織協調能力，能夠合理安排檢查分工，控制檢查進度，按照計劃組織完成檢查任務。
（四）隨機檢查方式
1、人員詢問
（1）檢查人員應積與企業管理層溝通，通過了解企業發展歷史、質量管理體系近期運行狀況和產品市場情況，分析判斷企業運行中是否存在問題、存在哪方面問題、當前急需解決哪些問題等。
（2）與企業中層和特殊崗位人員的溝通，可采取面對面交流的方式。通過談話來判斷人員能否承擔該崗位賦予的相應職責。對于不了解、不熟悉、不能行使職權的或由他人代答的，應視企業整體情況提出人員調整要求。
（3）對于現場檢查中發現的問題，應耐心、認真地與企業溝通交流，協商整改要求和時限。一般情況下，在與企業取得一致意見后，應根據確定的檢查意見客觀、詳細地進行如實記錄。
2、資料檢查
資料檢查可從下列五方面入手：
（1）檢查文件中涵蓋的質量管理體系過程，判斷質量管理體系的全過程是否都已被識別。結合關鍵風險點的分析及企業的風險管理報告，判斷企業是否已識別全部的關鍵過程（關鍵工藝、關鍵設備、關鍵參數）和特殊過程。
（2）檢查對識別出的過程是否都已形成控制文件，判斷文件內容是否覆蓋了過程的全部，是否有具體操作規程，是否具備可操作性，同時關鍵過程和特殊過程的控制文件是否與過程確認的結果相一致。
（3）檢查文件規定的內容，判斷是否與現場觀察的實際情況相一致。
（4）檢查文件間的關聯性，判斷文件要求是否能夠滿足企業和產品的特點，重點關注關鍵過程和特殊過程的執行情況。以及企業風險管理報告中所列舉的各項風險控制措施是否已在生產全過程予以實施。
（5）檢查各項記錄間的可追溯性，判斷能否根據各項記錄的相互關系完成產品生產過程的追溯。
在資料檢查中，對于記錄樣本的選取可關注以下六個方面：
（1）在較短時間內，通過現場檢查對企業質量管理體系運行狀況作出整體評價有一定難度，所以在檢查質量（批生產及檢驗）記錄時，應充分考慮企業生產周期、近期運行狀況和本次檢查目的、已查內容。一般情況下，應選取相似條件下的兩份以上同種質量記錄。
（2）現場監督檢查是抽樣式檢查，為如實反映當時的客觀情況，文字記錄應盡量選擇與檢查時間距離較近的進行抽樣。一般可選取現場檢查前一季度內的記錄，或選取現場檢查前近一個生產周期的記錄。
（3）確定檢查產品范圍時，應覆蓋企業所有已取得藥品注冊證書的產品；在檢查時間有限的情況下，一般應選取企業生產量較大或者風險程度較高的一個或多個產品進行檢查。
（4）當同次檢查中涉及一個產品的多個過程記錄時，還應充分考慮記錄的可追溯性和真實性，圍繞同一產品批號展開檢查。根據文字記錄的索引關系，判斷產品質量全過程的追溯能否實現。
（5）檢查文字記錄的內容與質量控制要求的一致性，記錄中的數據應與根據記錄判定的結論一致。記錄內容應能詳細、如實反映質量控制過程的原始狀態，必要時可要求實際操作。
（6）檢查文字記錄時，如發現兩份相似條件下的同種記錄存在數據差別較大的情況，應補充選擇相似條件下的同種記錄進行確認，同時詢問出現差別的原因。對于已能清晰反映檢查結果的，一般不擴大記錄樣本的選取數量。
3、現場觀察
根據產品工藝的不同，現場觀察可包括原輔料庫、藥包材庫、成品庫現場，一般生產區、潔凈生產區現場及物料、中間品、成品檢驗現場等。
（1）根據生產流程查看生產現場布局是否合理，有無反復交叉、往復的情況。生產場地的整體規劃與生產情況（生產量和銷售量）是否匹配。
（2）正常生產車間是否整潔、條理，設備、場地實際狀況與記錄或文件是否一致。
（3）觀察生產人員、檢驗人員操作是否熟練，生產能力與實際生產、銷售情況是否匹配。可以適時地詢問員工操作要求，判斷是否與文件規定一致，是否與現場操作一致。
（五）隨機檢查計劃
1、根據藥品生產質量狀況和風險評估情況，市、縣（區）局應制定年度隨機檢查計劃。
2、市、縣局應根據本轄區隨機檢查情況，對發現的問題進行分析，提出監管措施，并對本年度有關情況進行總結，重大問題隨時報告。
3、隨機檢查計劃內容至少應包括：實施各類檢查的具體企業名單、目的、檢查的方式方法、檢查責任人、重點檢查內容、檢查的時間安排和頻次等。
4、制定年度隨機檢查工作計劃和實施監督檢查時，應盡可能與各種其它檢查相結合，避免重復或過多檢查。
5、應視具體情況及企業的量化分級確定隨機檢查類別、檢查方法及檢查頻次。
（六）隨機檢查重點
按照《藥品生產質量管理規范》及其附錄要求，根據對影響產品質量因素（制度、人員、物料、設備、生產、檢驗）的變化情況及既往檢查情況，確定本次檢查重點（可以是動態生產環節或既往批次靜態全過程）。
1、重點環節：
（1）關鍵人員（企業負責人、生產負責人、質量負責人、質量授權人、QA、QC的變更、培訓、履職情況）。
（2）原輔料（供應商審計、原輔料購進票據、檢驗、委托檢驗、放行)。
（3）生產管理（藥品質量標準執行、生產工藝控制、防止污染和交叉污染的措施、生產過程的物料標識、物料平衡、中藥前處理和提取、藥品生產關鍵質量控制點在線監控、批生產記錄等）。
（4）檢驗放行（全檢能力、成品檢驗原始記錄、全項、放行審核記錄)。
2、重點品種：
（1）基本藥物；
（2）主打產品；
（3）含貴細藥材和特殊藥品成份品種；
（4）成份多工藝繁的品種、質量標準不完善容易摻雜使假的品種；
（5）抽驗不合格的品種；
（6）停產半停產品種；
（7）直接影響藥品質量的關鍵設施、生產工藝發生變化的品種；
（8）委托檢驗的品種；
（9）質量風險排查中認為存在潛在質量風險點的品種。
3、重點企業：
（1）生產高風險產品（注射劑、疫苗、血液制品、生物制品）、特殊藥品和基本藥物及配置眼用制劑的；
（2）委托（受托）生產和委托檢驗的；
（3）因兼并、改制、重組等組織機構和主要管理人員發生重大變化，以及生產、質量管理關鍵崗位人員變動頻繁的；
（4）停產、半停產狀態的；
（5）直接影響藥品質量的關鍵設施、生產工藝發生變化的；
（6）質量抽驗不合格或存在重大藥品質量安全隱患的；
（7）未建立藥品反應報告制度以及發生嚴重反應或群體事件的；
（8）分級分類排名靠后及誠信等級差的企業；
（9）有重大違法違規行為被行政處罰的，或近期有群眾舉報并經查屬實的；
（10）產品低于成本價消瘦或低價中標的；
（11）上年度監督檢查中發現存在風險隱患較多的，或被列入藥品安全“黑名單”的；
（12）其他存在藥品質量風險情形的。
（七）建立隨機檢查檔案
隨機檢查檔案包括：
1、藥品生產企業基本情況、年度日常監督檢查情況、產品質量監督抽查情況、反應記錄等；
2、《藥品生產許可證》核發、換發、變更、繳銷等相關資料； 
3、藥品生產企業質量和生產管理部門負責人變更備案資料；
4、藥品GMP認證后，生產工藝及關鍵設備、設施變更的批文或備案資料；
5、藥品委托生產審批資料，委托檢驗備案資料；
6、藥品GMP認證檢查報告及企業整改報告；
7、跟蹤檢查、專項檢查的檢查記錄和整改情況，書面調查的有關記錄；
8、舉報、投訴調查記錄；
9、重大藥品質量事故調查處理報告；
10、藥品質量抽驗及缺陷產品收回情況；
11、違法違規行為被查處的情況；
12、企業風險評估報告。
二、隨機檢查實施步驟及方法 
（一）檢查前的準備工作
1、根據既往檢查和企業報送資料的情況，了解企業近期生產經營狀況，既往檢查發現問題及整改情況，包括近一次接受GMP檢查中缺陷項的落實整改情況等。
2、查閱擬檢查產品相關資料，如產品注冊證、處方、工藝規程及質量標準等,分析企業產品及生產過程的關鍵風險點。
3、確定檢查時間、檢查分工、檢查進度。當檢查項目互有交叉重疊時，一般由與檢查內容關系直接的檢查人員負責檢查。
4、檢查組編制現場檢查方案（應包括檢查目的、檢查方式、檢查范圍、檢查時間、檢查進度、檢查內容、檢查分工等）。現場檢查方案必要時應經檢查派出機構審核。
5、被檢查企業，通知檢查相關事宜（突擊檢查方式不適用）。
6、準備監督檢查需要的相關檢查文書。必要時，準備照相機、攝像機等現場記錄設備。
（二）隨機檢查執行步驟
1、進入企業現場后，向企業出示證明；告知企業本次檢查的目的、依據、流程及紀律。依據《藥品生產質量管理規范》實施的檢查，應按規定召開（末）次會議。
2、與企業相關人員進行交流，了解近期生產、經營狀況及質量管理體系運行、人員變化情況。
3、在企業相關人員陪同下，分別對企業保存的文字資料、生產現場進行檢查。
4、檢查工作應主要圍繞檢查方案中設定的檢查內容開展。對于檢查的內容，尤其是發現的問題應及時記錄，并與企業相關人員進行確認。必要時，可進行產品抽樣或對有關情況進行證據留存或固定（如資料復印、照相、攝像及現場查封等）。
5、檢查組長可選擇適當時機召集檢查員匯總檢查情況，核對檢查中發現的問題，討論確定檢查意見。遇到特殊情況時，應及時向檢查派出機構主管領導匯報。
6、與企業負責人溝通，通報檢查情況，核實發現的問題，告知整改意見。
7、填寫監督檢查情況記錄文書，檢查記錄應、真實、客觀地反映現場檢查情況，并具有可追溯性（符合規定的項目與不符合規定的項目均應記錄）；檢查結果和意見應明確，并要求企業負責人在檢查記錄上簽字確認并蓋章。監督檢查情況記錄文書應一式兩份，檢查單位和企業各留存一份。
8、企業人員拒絕簽字或由于企業原因而無法實施檢查的，應由2名以上（含2名）檢查人員注明情況并簽字確認。
9、對于在現場檢查中發現的問題，應書面告知本次監督檢查的意見，明確整改要求及整改時限。
10、對于需要進行整改的，通常情況下應在與企業溝通的基礎上，確定整改要求和時限，并在規定的時限內督促企業完成整改。跟蹤檢查需要在現場完成的，應按上述要求和手冊（包括檢查前準備）安排復查工作。
11、將日常監督現場檢查材料、企業整改材料及跟蹤檢查材料，歸入日常監督管理檔案，并及時將檢查情況錄入有關監管信息化系統。
（三）隨機檢查方法 
隨機檢查可視實際情況確定檢查范圍、內容、重點、和方式。
1．調閱生產或檢驗臺帳，確定檢查藥品批號；
2．調閱批生產記錄、核查相關資料，順序可以為：批生產記錄→生產指令→工藝處方規定→原輔材料來源→進廠檢驗→入庫驗收→車間領料→投料→半成品→成品檢驗→入庫→產品放行→產品銷售；
3．生產車間動態或靜態檢查（根據工藝規程，需重點檢查的關鍵工藝、關鍵設備及關鍵參數）；
4．公用系統（空調、制水、壓縮空氣）的檢查；
5．物料及成品庫房的檢查；
6．質量控制實驗室的檢查；
7．完成藥品生產企業隨機檢查報告，就發現的問題向企業進行說明，并要求企業按時上報整改報告。
（四）檢查結果風險評估
現場檢查結束后，檢查組長召集檢查員匯總檢查情況。對檢查中發現的問題，結合其出現頻率（可能性）、嚴重性、可檢測性逐一進行風險評估，按照風險等級高低依次評定為：嚴重風險隱患、較大風險隱患、一般風險隱患，并討論確定整改要求。檢查發現的問題風險等級可以參照以下原則評定：
1、符合以下情形之一的即構成嚴重風險隱患：
（1）藥品對使用者可能造成嚴重危害；
（2）嚴重違反藥品監管法律法規，給監管造成嚴重負面影響；
（3）與藥品GMP要求有嚴重偏離，給產品質量帶來嚴重風險；
（4）有文件、數據、記錄等不真實的欺騙行為；
（5）存在多項關聯主要缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不能有效運行；
（6）一年內在國家總局組織的藥品抽驗中有3個及以上批次不合格；
（7）發生嚴重藥品反應事件或群體性反應事件。
2、符合以下情形之一的即構成較大風險隱患：
（1）與藥品GMP要求有較大偏離，給產品質量帶來較大風險；
（2）明顯違反藥品監管法律法規，給監管造成較大負面影響；
（3）不能按要求放行產品，或質量受權人不能有效履行其放行職責；
（4）存在多項關聯性一般缺陷，經綜合分析表明質量管理體系中某一系統不完善；
（5）一年內在國家總局組織的藥品抽驗中有2個批次不合格。
3、符合以下情形之一的即構成一般風險隱患：
（1）偏離藥品GMP要求，存在多項一般缺陷；
（2）違反藥品監管法律法規，給監管造成負面影響。
4、風險評估報告
根據隨機檢查情況，每季度對發現的問題進行一次匯總分析和風險評估，向上食品藥品監督管理部門報送本轄區《藥品生產質量風險評估報告》，發現重大問題的應隨時報告。
《藥品生產質量風險評估報告》內容包括：隨機檢查的基本情況、發現的主要問題、檢查結果的處理情況，針對發現問題采取的防控措施等。
（五）對問題的處理及復查
1、發現被檢查單位有違反《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥品管理法實施條例》、《藥品生產監督管理辦法》、《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》等法律法規，視情節程度，依法給予警告、責令限期改正及相關處罰。如企業出現的問題性質輕微，能立即糾正的，檢查人員可根據現場情況，對企業提出整改要求，并在現場監督企業立即糾正；如企業出現的問題性質嚴重，直接對產品質量造成重大影響，需要立即整改的，檢查人員應要求企業立即開始整改，其他需要企業限期整改等情況，檢查人員應根據現場情況，制作檢查情況記錄和檢查意見，書面明確整改要求及整改期限，如現場發現違法行為，做好現場證據保存工作，并做好案件、證據的移交工作。
2、如果檢查中發現的問題涉及企業既往生產的產品，檢查員應充分考慮該問題對既往產品的影響，并視情況采取監督抽驗、對企業產品實施先行登記保存等措施；如果出現的問題較為復雜，或企業出現的違法違規情況涉及或可能涉及到企業在審項目，檢查單位應及時將相關情況通報相關審查單位。
3、現場檢查結束后，對于檢查中發現的問題，檢查單位視現場情況、企業整改情況以及對企業既往的監管情況，在后續監督檢查中可綜合采取以下措施：
（1）對企業整改情況進行現場復查或資料審查；
（2）要求企業加強產品自檢、將產品送食品藥品監管部門認可的第三方檢測機構檢測；
（3）列為重點監管企業、加強日常監督檢查、增加監督檢查（突擊檢查）頻次、列入重點抽驗計劃；
（4）要求企業定期匯報質量管理情況；
（5）約談法定代表人（企業負責人）或對企業負責人進行誡勉談話；
（6）視情形上報省局，并建議在一定范圍內予以通報（通過監管工作會發布情況通報或通過電視臺、電臺或等媒體發布警示公告）；
（7）對構成嚴重風險隱患或較大風險隱患,不符合《藥品生產質量管理規范》的，應視情節嚴重程度要求被檢查企業限期完成整改，并依據《藥品管理法》第七十九條進行處理。對存在質量風險的藥品實施召回；情節嚴重的，報請省局收回全部或相應生產范圍的《藥品GMP證書》。
（8）對構成嚴重風險隱患或較大風險隱患,不符合《藥品生產質量管理規范》的，且有證據證明可能影響藥品質量,應對涉及的庫存藥品依法進行暫控, 并抽樣檢驗；
（9）有充分證據證明影響藥品質量的，立即對庫存藥品進行封存，依法處理。
三、檢查重點和指導原則
本指導原則是藥品生產隨機檢查的通用要求（含括醫療機構制劑和藥品反應和監測內容。），列舉了藥品生產隨機檢查的重點環節，未涵蓋藥品生產的全部法規要求，檢查人員可以根據隨機檢查的具體藥品類別和檢查重點，有選擇地參考使用。
（一）資質證照合法性
企業應保持資質的一致性。一是企業實際生產藥品的場所、范圍等應與藥品生產許可證和GMP認證證書內容一致；二是企業在生產許可證和GMP認證證書有效期內，生產條件、檢驗手段、生產處方工藝發生變化的，應按規定許可備案；三是所生產的藥品應獲得有效的《藥品注冊批件》；四是藥品委托生產、接受委托生產應取得有效的《藥品委托生產批件》。
1．許可證合法性
2．藥品批準證明文件合法性
3．藥品GMP證書合法性
（二）機構和人員
企業應設立獨立的質量管理部門、履行質量保證和質量控制的職責；生產管理負責人、質量管理負責人及質量受權人資質應符合要求，能按主要職責各司其職；培訓記錄內容應完整、并與崗位要求適應，高風險操作區工作人員應接受專門的培訓。
1．組織機構
2．崗位職責
3．人員配置
4、人員衛生管理
5．培訓
（三）廠房設施 
1．廠房設施變更
2．高活性產品生產廠房
3．生產區布局
4．倉儲區
5．空氣凈化系統
（四）設備管理
1．設備安裝、使用、維護、維修
2．設備確認
3．設備清潔和清潔驗證
4．校準
5．制藥用水
（五）物料與產品
確保藥品生產所用的物料（原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料）應當符合相應的質量標準。一是企業應建立供貨商檔案，索取相關資質材料，重要原輔料應現場審計；二是企業應建立和保存物料正確接收、貯存、使用和發放的操作規程及記錄。
1．物料供應商評估
2．物料接收和儲存
3．物料和產品放行
4．產品發運、退貸與召回
（六）確認與驗證管理
企業的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經過確認，應當采用經過驗證的生產工藝、操作規程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續的驗證狀態。
1．驗證總計劃
2．驗證和確認實施
（七）文件管理
1．文件格式、內容和管理流程
2．記錄
3．電子數據處理系統
（八）生產管理
企業應按照批準的工藝規程和操作規程生產達到規定質量標準的藥品。一是企業應建立詳細的工藝規程，生產過程原始記錄應完整和；二是企業劃分產品批次應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性；三是企業應保障藥品生產過程潔凈度要求，盡可能采取措施防止污染和交叉污染。
1．生產工藝控制
2、生產工藝規程
3．批生產（包裝）記錄
4．生產工藝驗證
5．生產現場管理
6．委托生產
（九）質量控制實驗室管理
企業質量控制實驗室的人員、設施、設備應當與產品性質和生產規模相適應。應具備與生產藥品品種相適應的檢驗能力。一是質量控制實驗室人員應具有相關學歷并經實踐培訓通過考核具備相應檢驗能力；二是企業應具備*的檢驗設備，藥典標準圖譜等必要的工具書，以及標準品或對照品等相關的標準物質，并在計量檢定或校準的法定有效期內使用；三是企業委托檢驗應檢查受委托檢驗機構資質，并簽訂委托檢驗合同或協議。
1．質量控制實驗室布局
2．質量控制實驗室文件管理
3．質量標準
4．檢驗記錄
5．取樣
6．關鍵物料和產品的檢驗項目和方法
7．檢驗方法驗證和確認
8．留樣管理
9．檢驗結果標(OOS)調查
10．實驗室物料管理
11．持續穩定性考察
12．委托檢驗
（十）質量保證要素
1．變更控制
2．偏差處理
3．糾正措施和預防措施
4．產品質量回顧分析
5．投訴、召回與反應報告